Fu costruito in piazza del quirinale verso il 1584 per volere di papa Gregorio XIII, che aveva ormai preso l’abitudine di villeggiare sul Quirinale presso la villa del cardinale Ippolito d’Este. Affidò la realizzazione, nello stesso luogo, di una nuova residenza estiva all’architetto Ottavio Mascherino.
Prima che il palazzo assumesse l'aspetto attuale vi lavorarono molti grandi architetti fra cui Domenico Fontana che su commissione di Sisto V dette inizio alla costruzione di due lunghe gallerie di collegamento tra il palazzetto gregoriano e il rimaneggiato edificio angolare.
Alla morte di Sisto V i lavori rallentarono: delle due gallerie una sola fu realizzata, mentre il fratello di Domenico Fontana, Giovanni, si occupò esclusivamente della sistemazione degli ampi giardini, che dotò di un sofisticato sistema d’irrigazione e di raffinati giochi d’acqua, fra cui la Fontana dell’Organo, costruita sotto Clemente VIII.
Agli inizi del Seicento papa Paolo V dette un assetto pressoché definitivo al grandioso palazzo, commissionando a Flaminio Ponzio l’ultimazione della seconda galleria.
Altri architetti che vi lavorarono furono Carlo Maderno che, nel 1617, realizzò anche la Cappella Paolina, Gian Lorenzo Bernini che si occupò, su incarico di Alessandro VII, anche della creazione della cosiddetta Manica Lunga e Alessandro Fuga che la ultimò intorno al 1730.
L'edificio fu definitivamente compiuto nel XVIII secolo, sotto il pontificato di papa Clemente XII Corsini.
E' di notevole grandiosità, ma non presenta una struttura architettonica di eccezionale valore nonostante gli interventi di grandi artisti.
La facciata presenta, come elemento decorativo di un certo interesse, il bel portale (1615) di Carlo Maderno sovrastato dalla Loggia delle Benedizioni (1638), opera del Bernini.
Nell'interno si apre un ampio cortile in fondo al quale si eleva l'alta torre dell'orologio. Gli ampi, numerosissimi, ambienti interni sono decorati con notevoli affreschi di vari autori. Interessante, in particolare, è la cappella dell'Annunciata opera del Ponzio e affrescata da Guido Reni.
Magnifico è il giardino dei primi del Settecento con la singolare fontana dell'Organo opera di Giovanni Fontana. Al suo interno Ferdinando Fuga costruì la Coffee House per conto di Benedetto XIV nel 1743.
Dopo il 1870 il palazzo divenne residenza ufficiale dei reali d'Italia, e poi nel 1947 del Presidente della Repubblica. Per ragioni di sicurezza il palazzo e i giardini sono chiusi al pubblico.