Fu eretta nel V secolo da papa
Simplicio ispirandosi al Santo Sepolcro di Gerusalemme di cui la chiesa riprende forme e proporzioni.
La pianta originale era estremamente elaborata costituita da un ambiente circolare, circoscritto da due ambulacri concentrici, formati da due giri di colonne: l'ambulacro esterno era intersecato dai quattro bracci di una croce greca, alle cui estremità si trovavano quattro cappelle.
Papa
Innocenzo II, nel 1130, fece costruire il portico d'ingresso e le tre grandiose arcate trasversali interne per sorreggere la cupola.
Importante fu l'intervento di Papa Nicolò V che nel 1453 ristrutturò la chiesa riducendone il diametro eliminando tre dei quattro bracci della croce ed aggiungendo elementi rinascimentali quali: la porta d'entrata e l'altare principale.
Si accede alla chiesa per un portico a cinque arcate con alte colonne di granito e capitelli corinzi e, tramite un ambulacro, braccio superstite della croce originaria.
Da non perdere l'interno assolutamente insolito e particolarissimo, ricco, lungo le pareti, di un ciclo di affreschi commissionato da papa
Gregorio XIII e realizzato dai pittori
Pomarancio,
Antonio Tempesta e
Niccolò Circignani, raffigurante 34 impressionanti scene di martirio.
L’ambiente centrale è separato dalla navata anulare da ventidue colonne in granito con capitelli ionici che sorreggono la cupola.
A sinistra si apre la cappella dei SS. Primo e Feliciano che contiene un mosaico di stile bizantino del VII secolo raffigurante gli omonimi santi ai lati della croce con il Cristo benedicente.